О современных взглядах на этиологию псориаза

О современных взглядах на этиологию псориаза


«Последний взгляд на этиологию болезни, перевод для себя скорый, поэтому немножко кривой…»
subbtkin, см. сообщение 

 

Типичная гистопатологическая картина псориатических бляшек включает в себя гиперплазию шиповатого слоя эпидермиса (акантоз) с значительным снижением или отсутствием зернистого слоя, неполную дифференцировку кератиноцитов (паракератоз), утолщение рогового слоя (гиперкератоз) и удлиненные эпидермальные сетчатые формирования наподобие пальцев, выступающих в дерму. Воспалительный инфильтрат эпидермиса и дермы, а также увеличение кровоснабжения дермы с удлиненными и расширенными кровеносными сосудами в сосочках дермы — дальнейшие признаки псориаза. Хотя точный патомеханизм псориаза еще предстоит выяснить, различные факторы вносят значительный вклад в его развитие.

Экологические факторы

Несмотря на то, что первоначальный фактор или события, вызывающие псориаз ещё неизвестны, доказано, что многие факторы окружающей среды, играют роль в развитии или обострении псориаза. Травма, инфекции (особенно стрептококковые инфекции верхних дыхательных путей), стресс, некоторые лекарственные препараты (например, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, соли лития, интерферон-альфа [INF-a], хлорохин или гидроксихлорохин), употребление алкоголя и курение связаны с первым эпизодом псориаза или ухудшением его течения.

Стрептококки являются фактором с хорошим доказательным вкладом в развитии псориаза. Доказано, что резекция хронически воспаленных миндалин может привести к прочной ремиссии. Стрептококковые АГ могут индуцировать экспрессию кожных лимфоцит-ассоциированных антигенов (CLAS) на Т-клетках, облегчая миграцию лимфоцитов в кожу. Стрептококковый M-белок (основной поверхностный АГ, находится в клеточной стенке, связывает фибриноген препятствуя активации комплемента, и опсонизации фрагментами комплемента бактерий) имеет сходные последовательности с человеческими эпидермальными кератинами типа I (в основном 14, 16 и 17) участвующими в формировании псориатической бляшки. Эти кератины, как правило, отсутствуют в нормальной коже или выражены на очень низком уровне. Тем не менее, их уровень значительно увеличивается при воспалительных заболеваниях кожи, в том числе при псориазе. Кроме того, субпопуляции аутореактивных
Т-лимфоцитов, узнающих общие аминокислотные последовательности стрептококкового М-протеина и кератинов типа 1 были найдены в коже при активном псориазе, в то время как в период ремиссии эти клетки исчезали. Наконец, стрептококковая ДНК была обнаружена в псориатических поражениях некоторых пациентов.

Стресс является еще одним важным фактором псориаза. Стресс может активировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему с гиперсекрецией кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) . Было показано, что CRH обладает провоспалительными свойствами: он стимулирует ангиогенез, активирует тучные клетки и модулирует функции других иммунных клеток. Было обнаружено, что CRH и рецепторы к нему усиливают свою активность в псориатической коже. Стресс также может привести к освобождению многих полипептидов (называемых также нейропептиды), найденных в кожных нервных окончаниях, которые имеют вазоактивные и провоспалительные свойства. Они также избыточно экспрессируются в псориатических поражениях (см. ниже).

Генетические факторы

Многие исследования подтвердили важность генетического фактора в развития псориаза, особенно у пациентов с I типом псориаза. Тем не менее, роль генетических факторов в патогенезе этого заболевания еще не полностью понятна. Два типа псориаза отличаются в зависимости от возраста , в котором начиналось заболевание.
Тип I вариант псориаза обычно начинается во втором или третьем десятилетии жизни пациента в семьях с определенным человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) (HLA-Cw6, B13, B57, DRB1 * 0701 и DR7).
Тип II (с поздним началом), генетическая предрасположенность играет значительно меньшую роль, но все же ей нельзя пренебрегать, по крайней мере у некоторых пациентов. Была замечена связь с HLA-B27 и CW2.
Несколько псориазвосприимчивых локусов (PSORS) были найдены на различных хромосомах: PSORS1 на 6p21.3, PSORS2 на 17q, PSORS3 на 4q, PSORS4 на 1q21, 3q21 на PSORS5, PSORS6 на 19Р, PSORS7 на 1p, PSORS8 на 16q, PSORS9 на 4q31, PSORS10 на 18p11, PSORS11 на 5q31-q33 и PSORS12 на 20q13. PSORS1 расположенный на 6p21 в совместно с комплексом HLA по-видимому, самый важный. Это связано с HLA-Cw6 геном. Полиморфизм в промоторной зоне гена фактора некроза опухоли альфа (ФНО-a) также связан с псориазом и псориатическим артритом. Гены, кодирующие различные варианты цитокинов и их рецепторов, например, интерлейкина-12 (IL-12) или гена, кодирующего рецептор IL-23, также были рассмотрены как важные.

Роль иммунной системы

Т-клетки
Псориаз может рассматриваться как воспалительное аутоиммунное заболевание, хотя вызывающий аутоантиген еще не был идентифицирован.
В настоящее время многие исследователи считают, что псориаз — управляемое Т-клетками воспалительное кожное заболевание. Псориатические поражения в основном инфильтрированы CD4-положительными Т-клетками (Т-хелперы), производящими различные провоспалительных цитокины, такие как интерферон-гамма (ИФН-γ) и IL-17, но не IL-4 и IL-10,33. Несмотря на то, что CD8-положительные Т-клетки и естественные клетки-киллеры также находятся в псориатических поражениях, экспериментальные данные о людях и животных четко указывают на важное значение CD4-положительных Т-клеток в патогенезе псориаза.
Эксперименты с моделью кожных ксенотрансплантатов тяжелых сочетанных иммунодефицитных (SCID) мышей показали, что INF-γ-производящие CD4-положительные Т-клетки от пациентов с псориазом, но не CD8-положительные Т-клетки, могут вызвать псориаз на здоровом кожном лоскуте. Кроме того, терапия с использованием моноклональных антител, направленных против CD4 молекул, но не моноклональных антител против CD8, улучшали течение псориаза.
Было установлено, что Т-клетки проникающие в кожу и суставы псориатического пациента экспрессируют весьма ограниченный набор Т-клеточных рецепторов (TCR), что указывает на их олигоклональность. Это наблюдение, соответствует теории, согласно которой основную роль в патогенезе псориаза играют суперантигены. Такая теория опирается на исследования, показавшие, что бактериальные суперантигены могут вызвать псориатические поражения путем активации CD4 Т-клеток в животных моделях псориаза.
Предположительно, некоторые из этих клонов Т-клеток с различными перестановками TCR могут совершать антибактериальный ответ. Эти Т-клетки могут производиться в ткани миндалин в ответ на стрептококковую инфекцию, а затем возобновляться ​​в коже из-за перекрестной реактивности с определенными аутоантигенами.
Определение последовательностей TCR, специфичных для псориаза, могут привести к разработке эффективной терапевтической вакцинации соответствующими CDR3 пептидами в будущем.
На протяжении многих лет считалось, что псориаз и другие воспалительные аутоиммунные заболевания конкретных органов, такие, как ревматоидный артрит, рассеянный склероз или воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), вызваны INF-γ-производящими Т1- клетками.
Хотя экспериментальные данные показали, что аутоиммунные органоспецифические воспалительные заболевания могут быть вызваны INF-γ-производящими CD4 + Th1 клетками, в последнее время было показано, что столь же или даже более важны для этого процесса Th17 клетки. Нынешняя парадигма аутоиммунных болезней вращается вокруг этих клеток. Было показано, что изменения профиля клетки Th1 или Th17 в Th2 клетки значительно улучшает ход различных аутоиммунных заболеваний.
Лечение с помощью IL-4, ключевого цитокина Th2 ответа, также значительно улучшило течение псориаза. Значительная эффективность моноклональных антител против IL-12/IL-23 — цитокинов индукции Th1 и Th17 ответа- также подчеркнула важную роль обоих этих типов Т-клеток в инициировании псориаза. Важную роль играют регуляторные Т клетки в борьбе с аутоиммунными заболеваниями в последнее время.

Цитокины
Цитокины в настоящее время считаются основными посредниками кожного воспаления при псориазе. В 1991 году теория псориаза — цитокиновой сети была представлена впервые, в ней фактор некроза опухоли-a (TNF- a) играет центральную роль. С того времени были выявлены много различных типов цитокинов, хемокинов и факторов роста, в псориатических поражениях. Различные модели животных и in-vitro — модели псориаза была созданы, чтобы лучше понять сложную сеть их взаимодействий.
Сегодня наиболее важные данные, подтверждающие гипотезу о значительной роли цитокинов в патогенезе псориаза, это клинические наблюдения, показывающие, что конкретные биологические агенты играющие против провоспалительных цитокинов, например, TNF-a ингибиторы очень эффективны в лечении этого заболевания.
TNF-a, после его секреции активированными макрофагами, кожными РС и (в меньшей степени) кератиноцитами и Т-клетками, приводит к созреванию дендритных клеток.
Совместно с другими цитокинами, он увеличивает экспрессию эндотелиальных E-селектинов и межклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1). Несмотря на то, что TNF-a пересекается с многими другими цитокинами, значительное улучшение при псориазе при применении TNF-a блокаторов привело к широко принятому мнению, что ингибирование одного цитокина может значительно уменьшить активность псориаза.
Было показано, что различные цитокины вносят свой вклад в стимулирование кератиноцитов, вызывая их гиперпролиферацию. Кроме эндогенной стимуляции роста, многие цитокины в псориатической коже, например, IL-1, IL-6, IL-8, INF-γ и недавно описанные IL-15, IL-19 и IL-20, вызывают пролиферацию кератиноцитов. IL-15, который усиленно экспрессируется псориатическим эпидермисом, подавляет апоптоз кератиноцитов в пробирке, в то время как IL-19 и IL-20 обуславливают активацию кератиноцитов.
Кроме того, недавние исследования сообщили о значительной роли IL-23 и IL-17 в патогенезе псориаза. Ил-23, экспрессия которого увеличена в псориатических поражениях по сравнению со здоровой и неповрежденной псориазом кожей, это гетеродимерный цитокин, который состоит из p19 и p40 субъединиц, последний совместно с IL-12. Два независимых исследования показали, что внутрикожные инъекции IL-23 стимулируют производство IL-17 и IL-22 инфильтрирующими Т-лимфоцитами. Это увеличивает уровень INF-a и ведет к эпидермальному акантозу у мышей, скорее всего, посредством индукции IL-22. Было показано, что Ил-22 обеспечивает акантоз эпидермиса путем активации сигнала датчика(?) и активатора транскрипции-3 (STAT-3)… Важность IL-23 также подтверждается клиническими данными о высокой степени эффективности анти-p40 (субъединица IL-23) моноклональных антител в лечении псориаза.

Адгезионные взаимодействия
Адгезионные взаимодействия важны, т.к. они способствуют прикреплению клеток и миграции. Лимфоциты периферической крови направляются в псориатические бляшки из-за взаимодействия тканеспецифических рецепторов и лигандов. Взаимодействия между лимфоцитарным функционально ассоциированным антигеном-1 на лимфоцитах и ​​ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1, также CD54, кластер дифференцировки 54 — молекула клеточной адгезии, присутствующая в низкой концентрации на мембранах лейкоцитов и эндотелиальных клеток) на эндотелиальных клетках опосредует адгезию лейкоцитов к эндотелию, что необходимо для их последующего выхода из сосудов. Примечательно, что большинство Т-клеток, проникающих в псориатическую кожу, экспрессируют лимфоцитарный функционально ассоциированный антиген-1 и кожный адгезин, CLA (кожный лимфоцитарный АГ) и другие рецепторы, имеющие значение для миграции и их поселения в коже.
Взгляд на потенциальную роль этих взаимодействий привел к разработке антител против лимфоцитарного антигена-1 эфализумаб. Было показано, что он эффективен в лечении псориаза, нарушая Т-клеточное взаимодействие с эндотелием и препятствуя таким образом Т-клеточной миграции в кожу. Этот биологический препарат нарушает образование иммунологических синапсов между Т-клетками и антиген-представляющими
клетками. Эфализумаб в основном эффективен у тех лиц, у которых он ослаблял кожные ДК, продуцирующие Ил-12 и индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS).
Несколько докладов также поддержали роль интегрина a1b1, основного рецептора коллагена IV , найденного на мезенхимальных клетках, фибробластах, эндотелиальных клетках и Т-клетках через четыре-шесть недель после активации (из-за этого названный «очень поздний антиген» [Very Late Antigen — VLA]). Первый домен a1 субъединицы опосредует адгезию и миграцию через базальную мембрану, богатую коллагеном IV также как и сохранение в интерстициальной ткани. (?)
Кроме того, связывание рецептора VLA с коллагеном активирует сигнальный путь, обеспечивающий выживание клеток и секрецию цитокинов. Значительное число Т-клеток, инфильтрирующих ткани-мишени хронических Th1-опосредованных воспалительных заболеваний, является VLA-положительными клетками. Недавние исследования предположили, что VLA присутствует на уникальном подмножестве эффекторных Т-клеток памяти и что большинство из этих клеток образуют INF-γ, но не IL-4, что указывает на их поляризацию согласно Th1 фенотипу.
Было показано, что эти a1b1-положительные Т-клетки имели также aEb7, который связывается с Е-кадгерином (Кадгерины — основной класс молекул клеточной адгезии, обеспечивающие кальций-зависимое гомофильное соединение клеток в плотных тканях организма) на кератиноцитах и стимулирует их задержку в эпидермисе. Ингибирование a1b1-коллаген IV взаимодействия предотвращает миграцию Т-клеток в эпидермис и таким образом предотвращает развитие псориатического поражения. На основании этих результатов можно предположить, что во время их миграции из дермы в эпидермис, Т-клетки экспрессируют a1b1, который позволяет им взаимодействовать с коллагеном IV, в то время как в эпидермисе они подавляют эту молекулу и постепенно регулируют экспрессию aEb7 интегрина. (?)

Иммунная система
Заболевание врожденного или приобретенного иммунитета, представляющее собой псориаз, обсуждается в настоящее время. Была предположена центральная роль нарушения взаимодействия между врожденным и приобретенным иммунитетом в патогенезе псориаза.

Макрофаги
Кроме Т-лимфоцитов, макрофаги являются еще одним распространенным типом клеток, представленных в псориатических поражениях, как правило, в поверхностной дерме. Их роль не совсем понятна, так как раньше научные доклады не отличали их от кожных ДК. Было показано, что они являются основным источником ФНО-a (фактора некроза опухоли-a), и могут производить IL-6, IL-12, IL-23, реактивные формы кислорода и Inos (индуцибельная нитроксид-синтетаза). Они важны для индукции и поддержания воспалительного процесса, ведущего к псориазу. В моделях на животных, разрушение макрофагов токсинами очистили кожу, пораженную воспалением наподобие псориаза. Также было предположено, что макрофаги могут поглощать бактериальные антигены в ткани миндалин и затем возвращаться в кожу, где они могут активировать Т-клеточный ответ. Наблюдения увеличения числа клеток, похожих на макрофаги, содержащие основные соединения клеточной стенки грам-положительных бактерий (peptidoglican) в псориатических поражениях, поддерживают эту идею.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы доказать, является ли иммунный ответ, генерируемый против макрофагов, содержащих бактериальный пептидогликан, ответственным за развитие псориаза.

Дендритные клетки (ДК)
Основной функцией дендритных клеток является презентация антигенов Т-клеткам. Дендритные клетки также выполняют важные иммунорегуляторные функции, такие как контроль за дифференцировкой Т-лимфоцитов, регуляция активации и супрессии иммунного ответа. Важной особенностью дендритных клеток является способность захватывать из окружающей среды различные антигены при помощи фагоцитоза, пиноцитоза и рецептор-опосредованного эндоцитоза. Дендритные клетки поглощают антигены, процессируют и представляют на своей поверхности в комплексе с MHC I или MHC II классов. Только в таком виде Т-клетки способны распознать антиген и вслед за этим активироваться и развить иммунный ответ. В зависимости от типа патогена дендритные клетки способны направлять дифференцировку наивных Т-хелперов (Th0) в сторону Т-хелперов 1 типа, Т-хелперов −2 типа, регуляторных Т-клеток или же Т-хелперов 17.
Растущий объем данных поддерживает важную роль ДК в патогенезе псориаза. Было высказано предположение, что ДК действуют как связь между врожденным и приобретенным иммунным ответом за счет непосредственного контакта с Т-клетками, экспрессии стимулирующих молекул и секреции IL-12, IL-23, ФНО-a и INF-γ. На сегодняшний день несколько подмножеств ДК были определены как присутствующие в псориатических поражениях, в том числе клетки Лангерганса, дермальные ДК, миелоидные ДК, ФНО-a/iNOS-продуцирующие ДК и плазмацитоидные ДК.
Интересно, что в псориатических бляшках наблюдается снижение плотности и изменение картины распределения клеток Лангерганса. Можно предположить, что это явление способствует длительному воспалительному процессу у лиц с псориазом, так как клетки Лангерганса обладают противовоспалительными свойствами за счет АТФазы. С другой стороны, в дерме найдено увеличение числа дермальных ДК.
Было высказано предположение, что ДК, за счет презентации антигена Т-клеткам, обеспечивают первый шаг в патогенезе псориаза. Активация ДК гипотетическим начальным триггером индуцирует их миграцию в кожные лимфатические узлы, где они побуждают антиген-специфические Т-клетки дифференцироваться в эффекторные Т клетки, несущие кожный CLA adressin. (?)
Эти активированные Т-клетки затем переходят в кожу, где вместе с другими клетками иммунной системы вызывают воспаление. Одно из самых ранних событий, приводящих к развитию псориатических поражений, это секреция INF-γ плазмацитоидными ДК. Плазмацитоидные ДК вызывают активацию местных клеток врожденной и приобретенной иммунной системы (в основном, миелоидные ДК и дермальные ДК, а также, возможно аутореактивные Т-клетки), которые синтезируют цитокины, способствующие дальнейшему развитию воспалительного процесса. Стимуляция ДК определенными триггерами передается распознающими рецепторами, включая Toll-подобные рецепторы (TLR), CD91 (рецептор для белков теплового шока [HSPs]) и другими специфическими рецепторами.

Ангиогенез

Для ранних псориатических поражений характерно образование новых кровеносных сосудов из уже существующих — ангиогенез. Этот процесс регулируется балансом между про-ангиогенными и антиангиогенными посредниками. Несколько проангиогенных посредников, как было показано, в большом числе находятся в псориатических поражениях, такие как сосудистый Фактор роста эндотелия, гипоксия-индуцируемый фактор, ангиопоэтин, ФНО-a, IL-8 и IL-17.
Кератиноциты, изолированные от псориатической кожи продемонстрировали снижение экспрессии тромбоспондина-1, эндогенного ингибитора ангиогенеза. Папиллярные дермальные микрососуды при псориазе, расширены, удлиненны и извилисты, с увеличенным кровотоком и проницаемостью.
Эти морфологические изменения происходят до видимой эпидермальной гиперплазии и исчезают с ремиссией еще до нормализации эпидермальной структуры. Кроме того, дермальные капилляры показали повышенную экспрессию молекул адгезии, связанных с воспалением, таких как E-селектин, ICAM-1, белок сосудистой клеточной адгезии-1. Такая повышенная экспрессия обеспечивает адгезию лейкоцитов к эндотелию, их последующую экстравазацию и создание воспалительного ответа.
Следовательно, можно предположить, что ангиогенез при псориазе может быть не только сопутствующим фактором, но и индуктором заболевания.

Нейропептиды

Наблюдения стресс-индуцированного начала болезни или обострения псориаза, а также симметричного распределения псориатических бляшек указывают на дополнительные, но важные роли нервной системы в развитии этого заболевания. Помимо секреции ЦРБ(? CRH ?), стресс может приводит к выделению многочисленных нейропептидов, найденных в кожных нервных окончаниях, которые демонстрируют вазоактивные и провоспалительные свойства. Интересно, что многие из этих веществ синтезируются не только нервными, но и другими клетками кожи, такими как кератиноциты, тучные клетки, ДК или фибробласты.
Некоторые нейропептиды или их рецепторы особенно активны при псориазе — главным образом вазоактивный кишечный пептид (VIP), субстанция Р, полипептид активации гипофизарной аденилатциклазы, пептид, связанный с геном кальцитонина, соматостатин и нейропептид Y. VIP является возможным ключом индукции псориатических поражений. Этот нейропептид оказывает влияние на митогенные кератиноциты, стимулирует синтез ДНК и увеличивает количество кератиноцитов. Он также усиливает митогенные стимулы, действующие на кератиноциты от лейкотриена B4.
VIP стимулирует выработку провоспалительных цитокинов кератиноцитами в том числе фактора роста опухоли a, IL-6, IL-8 и хемокинов RANTES (Регулируется при активации; обычно Т-клеточной экспрессии и секреции). 
Примечательно, что разные авторы наблюдали повышение экспрессии VIP при псориазе. Более того, нейропептид-преобразующие агенты, такие, как капсаицин или пептид T (VIP антагонист), эффективны в лечении псориаза. Основываясь на этих наблюдениях, можно предположить значительную роль нейропептидов в патогенезе псориаза.
За последние 20 лет обсуждалось, кератиноциты или иммуноциты (в основном Т-клетки) несут основную ответственность за развитие псориатических поражений. Было предложено, что псориаз инициирован дефектом эпидермиса в результате аберрантной активации и метаболизма кератиноцитов. Эта теория была поддержана наблюдениями о повышении скорости пролиферации кератиноцитов [в 8 раз короче время оборота в связи с этим].
Дальнейшие исследования посвящены гипотезе о том, что кератиноциты — это первичные инициаторы инфильтрации Т-клетками псориатических поражений. С этой точки зрения цитокины, экспрессированные Т-клетками, могут вызвать характерные изменения в псориатическом эпидермисе. Некоторые исследования подтвердили центральную роль Т-клеток в патогенезе псориаза, например, эффективность циклоспорина, который снижает продукцию цитокинов и активацию Т-лимфоцитов, или терапия, направленная непосредственно против Т-клеток — такая, как антитела против CD3 или CD4. Кроме того, наблюдение за развитием псориаза у пациентов без истории этого заболевания после трансплантации им костного мозга от доноров, страдающих псориазом, а также долгосрочные ремиссии или излечение от псориаза после трансплантаций костного мозга от здоровых доноров поддерживает этот взгляд.
Исходя из этого, псориаз в настоящее время рассматривается многими исследователями как Т-клеточно управляемое аутоиммунное воспалительное заболевание. Различные исследования поддерживают концепцию, что развитие заболевания зависит от проникновения в кожу Th1/Th17 клеток, которые стимулируют макрофаги и ДК продуцировать цитокины, такие как ФНО-a, что в дальнейшем поддерживает воспаление и вызывает ненормальную пролиферацию кератиноцитов. Мнение, что псориаз является полностью независимым от дефекта кератиноцитов, было сведено на нет с помощью данных, показывающих, что изменения в экспрессии внутриклеточных сигнальных белков в базальных кератиноцитах могут самостоятельно вызывать псориаз.

Несмотря на то, что обсуждение еще продолжается, можно сделать вывод, что патогенез псориаза является очень сложным и есть различные кофакторы, необходимые для клинического проявления этого заболевание. Современные модели поддерживают идею, что клеточно- и медиаторно-зависимые взаимодействия между кератиноцитами и клетками иммунной системы совместно с дефектами кератиноцитов могут играть важную роль в патогенезе этой болезни. Взаимодействие между кератиноцитами и иммуноцитами может быть поддержано исследованиями, показывающими, что трансгенные мыши с конститутивно активированнным STAT-3 (фактор транскрипции?) в базальных кератиноцитах спонтанно или из-за внешних раздражителей получали бляшки наподобие псориатических. Активация STAT-3 в кератиноцитах и Т-клеток в дерме и эпидермисе были необходимы для формирования псориатических поражений.
Другое исследование показало, что одновременная активация транскрипционного фактора NFκB приводит к развитию псориазоподобного кожного заболевания, характеризующегося акантозом, гиперкератозом, паракератозом и расширением кожных кровеносных сосудов. Селективной активации этого транскрипционного фактора в любом кератиноците или Т-клетке не было достаточным, чтобы вызвать поражения. В связи с этим взаимодействие между кератиноцитами и клетками иммунной системы со сложной сетью цитокинов отвечают за характерные изменения при псориазе.

И ещё начал переводить статью о питании и пищевых добавках при псориазе, может кому пригодится:

Введение
Роль питания в лечении псориаза изучалась в течение многих лет. Хорошо известна эффективность производных витамина А и витамина D. Местные кортикостероиды и местные производные витамина D эффективны при хроническом чешуйчатом псориазе. Производные витамина А применяющиеся местно потенциально могут приносить пользу. Использование ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (эйкозапентаеновая кислота [EPA] или докозагексаеновая кислота [DHA], или обе) местно, перорально, внутривенно показало эффективность при псориазе, если принимать в достаточно высоких дозах и может быть полезно в качестве адъювантной (вспомогательной) терапии. Кроме того, изменения в пищевом поведении может помочь увеличить эффект устоявшегося лечения. Ограничение употребления алкоголя, придерживание низкокалорийной или безглютеновой диете, или лечение сопутствующих заболеваний, если это применимо к конкретному пациенту, может ускорить ремиссию псориаза у пациентов, проходящих фототерапии или получающих актуальные и системные препараты. Прием витамина В12 и антиоксидантов также может обеспечить некоторую выгоду. Хотя многие дерматологи часто упускают роль питания в лечении псориаза, рассмотрение альтернатив в питании некоторых пациентов может способствовать повышению медицинской помощи.

Рыбий жир и псориаз
Механизм действия рыбьего жира в лечении псориаза в значительной степени основан на изменениях в сыворотке крови и липидном составе мембран эпидермальных и кровяных клеток. Арахидоновая кислота (АА) находится в значительном количестве в псориатических бляшках, а её метаболит, лейкотриен B4, считается медиатором воспаления. Метаболизм ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (EPA) циклооксигеназой или липоксигеназой, вместо АА в клеточной мембране, может помочь уменьшить воспаление. А продукты метаболизма EPA, в том числе лейкотриен B5, гораздо менее мощный медиатор воспаления, чем продукты распада AA. Добавление рыбьего жира в рацион больных псориазом привело к увеличению в плазме крови и тромбоцитах отношения EPA/AA и, к значительному снижению синтеза лейкотриена B4 ейтрофилами. Эти изменения соответствуют клиническому улучшению.
Несколько открытых исследований с приемом добавок рыбьего жира (per or) показали, что при прием 3,6 — 14 грамм EPA в день в течение от 6 недель до 6 месяцев привел к некоторому клиническому улучшению с минимальными побочными эффектами.
Эффект был связан с:
1) Поглощением EPA и DHA из сыворотки крови, нейтрофилами и эпидермисом;
2) Ингибированием синтеза лейкотриенов B4 полиморфноядерными лейкоцитами периферической крови;
3) Увеличением в периферической крови отношения LTB5/LTB4;
4) Восстановлением нарушенной липидной части мембраны эритроцитов и снижение продукции малональдегида тромбоцитами.
Однако приём более низких доз или менее длительный прием не привел к улучшению. Так прием EPA (3,2 г / сут), наряду с DHA (2,2 г / сут) в течение только 6-8 недель не показал эффективности, и мог даже ухудшить состояние.

Алкоголь и псориаз
Имеют ли пациенты с псориазом привычки неправильно питаться и злоупотреблять алкоголем, которые могут увеличить риск развития псориаза и отрицательно повлиять на течение заболевания и общий прогноз? Влияют ли диетические привычки и алкоголь у пациентов с псориазом на развитие у них сопутствующих заболеваний? Направленность этой связи пока не ясна. Потребление алкоголя может предрасполагать людей, особенно с наследственной отягощенностью по псориазу, к развитию псориаза. Эта связь особенна в том отношении, что мужчины и женщины с псориазом потребляют алкоголя больше, чем здоровые люди. Несколько исследований также показали связь между потреблением алкоголя и плохим прогнозом у больных псориазом. Потребление алкоголя у женщин может позитивно коррелировать с клинической тяжестью, особенно с высоким BSA. Потребление алкоголя у мужчин может быть связано с сопротивлением лечению. Проведенное в Финляндии общенациональное исследование причин смерти 3132 мужчин и 2555 женщин — стационарных больных, поступивших с псориазом и наблюдаемых в течение 22 лет с 1973 по 1995, показало, что потребление алкоголя было связано с увеличенной смертностью пациентов с умеренной и тяжелой формами псориаза. Влияет ли изменение потребления алкоголя у пациентов с псориазом на течение заболевания, должно подвергнуться дальнейшему изучению.

Низкокалорийная диета и псориаз
Многие исследования оценивали влияние ограничения калорийности пищи на течение псориаза, однако ни одно из них не обеспечило последовательных доказательств пользы ограничения калорий в течение длительного периода времени. Было оценено ограничение калорий, как профилактическая терапия совместно с циклоспорином у пациентов с ожирением и псориазом. Рандомизированное, контролируемое, слепое клиническое испытание было проведено на 61 пациенте с ожирением (индекс массы тела более 30 кг/м2) с умеренным тяжелым хроническим течением псориаза при терапии низкой дозой циклоспорина (2,5 мг / кг / сут). Пациентам была предложена низкокалорийная диета для снижения массы тела на 5-10%. Контрольная группа получала циклоспорин без ограничений в калорийности питания. В экспериментальной группе наблюдалось значительное снижение массы тела (P менее 001), в среднем на 7 кг.
Значительно больший процент экспериментальной группы (66,7%) достиг PASI, равный 75 (P менее 001). Ограничение калорий с соответствующим уменьшением массы тела у пациентов с ожирением может играть определенную роль в увеличении циклоспорина.(?)

Метаболический синдром и псориаз
Метаболический синдром определяется как наличие дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе, ожирения и гипертонии. Несколько исследований показали повышенную распространенность каждого из компонентов метаболического синдрома у пациентов с псориазом, а также увеличение распространенности среди них атеросклероза. Другие исследователи обнаружили более высокий уровень наличия дислипидемии у пациентов с активной и неактивной формами псориаза по сравнению со здоровыми людьми.
Исследование женщин-медсестер между 1991 и 2005 показало, что женщины с псориазом имеют повышенный риск развития диабета, и гипертонии. Приведет ли лечение сопуствующих заболиваний к улучшению псориаза? Некоторые авторы предполагают, что это могло бы быть так. Диета созданная эндокринологами и диетологами направленная на улучшение сопутствующих заболеваний пациента с псориазом и метаболическим синдромом, привела к уменьшению глюкозы крови, холестерина, BMI, и к тому же к клиническому улучшению псориаза.
Каков будет эффект от инсулин сенсибилизирующих препаратов в лечении псориаза?
Тиазолидиндионы проявляют эффекты путем уменьшения инсулинорезистентности. На рынке доступно 2 тиазолидиндиона — росиглитазон(Avandia) и пиоглитазон(Actos). Механизм действия: тиазолидиндионы увеличивают чувствительность к инсулину путем действия на жировую ткань, мышцы и печень, где они увеличивают утилизацию глюкозы и снижают её синтез(1,2). Механизм действия не полностью понятен. Они активируют один или более типов рецепторов активирующих пролиферацию пероксисом (РАПП), которые в свою очередь регулирую экспрессию генов(3).
Тиалолидиндионы стимулируют γ-подтип PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor), который функционирует как фактор транскрипции и регулирует воспаление, уровень глюкозы и липидов в крови. При псориазе тиалолидиндион, модулируя и ретиноевую кислоту и деятельность PPAR-γ рецептора, может привести к хорошему эффекту. Активация рецептора PPAR-γ приводит к уменьшению пролифирации кератиноцитов.
Рандомизированное, двойное слепое, управляемое исследование, 70 пациентов с, по крайней мере, умеренным псориазом, принимающих пиоглитазон, показал существенное уменьшение индекса PASI в группе лечения. В другом исследовании оценивались две группы: одна принимала ацетритин и плацебо, другая же ацетритин и пиоглитазон. В группе лечения значительно сильнее улучшился идекс PASI.

Безглютеновая диета
Механизм, посредством которого целиакия может быть связана с псориазом в настоящее время неизвестен. Оба эти болезни связаны с Th1 цитокинами в своем патогенезе. Интерлейкины (ИЛ) -1 и ИЛ-8 выделяющиеся быстро пролифирирующими кератиноцитами, активируют Th1 воспалительный каскад. Хотя четкая связь между целиакией и псориазом до сих пор не установлена, некоторые исследователи предполагают, повышенную ассоциацию, тогда как другие её отрицают. Имеют ли пациенты с псориазам увеличенное количество антител связанных с цилиакией также спорный вопрос.
Глиадин — фракция глютена. Антиглиадиновые антитела присутствуют у большинства больных целиакией. Антитела класса IgА более специфичны, чем антитела класса IgG.
Оценка уровня сывороточных иммуноглобулинов IgG и IgA (антиглиадиновые антитела AGA) у 100 пациентов с псориазом, 100 пациентов с псориатическим артритом, и у 100 здоровых пациентов не показала различий в проценте пациентов с повышенным AGA в группах с псориазом по сравнению с контрольной.
Другие исследования, напротив, обнаружили повышение уровня AGA у пациентов с псориазом или псориатическим артритом.
Тканевая трансглютаминаза – главный аутоантиген эндомизия при целиакии и герпетиморфном дерматите Дюринга. Это цитозольный кальций-зависимый фермент, принимающий участие в формировании клеточной мембраны во время дифференцировки кератоцитов. Тканевая трансглютаминаза – фермент, который широко распространен во многих органах. Показано, что именно этот белок является основной антигенной мишенью в аутоиммунной реакции при целиакии. Модификация глиадина (компонент глютена) тканевой трансглютаминазой клеток слизистой оболочки кишечника играет ключевую роль в запуске Т-клеточного аутоиммунного ответа при данной патологии. Исследование IgA антител к тканевой трансглютаминазе – чувствительный и специфичный скрининговый тест, используемый в лабораторной диагностике целиакии и герпетиформного дерматита.

Витамин D
Кальципотриол — синтетический аналог витамина D. Вызывает дозозависимое торможение пролиферации кератиноцитов, ускоряет их морфологическую дифференциацию. Незначительно влияет на кальциевый обмен в организме (в 100 раз слабее, чем витамин D3). Кальципотриол является мощным ингибитором активации Т-лимфоцитов, вызванной IL-1. Регулирует иммунные процессы в коже. При использовании мази, крема или раствора терапевтический эффект развивается в течение 2-х недель.

Витамин B12
Последние исследования доказали эффективность местного и системного применения витамина B12 при псориазе, а так же преимущество местного использования. Сравнивали применение кальципотриола и крема с витамином B12 и маслом авокадо (содержит витамин Е и альфа-токоферол). Исследование длилось 12 недель, крема наносились 2 раза в день. Применение обоих кремов привело к клинически значимому улучшению PASI (снизился с 9,1 до 5,58). Группа, получавшая витамин B12, медленнее реагировала на терапию, но уже на 12-й неделе никакой разницы между двумя группами не было.